中文别名： 5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺 

英文名称： Pazopanib

CAS号： 444731-52-6

分子式： C21H24ClN7O2S

分子量： 473.979 

 

帕唑帕尼是一种新的口服抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用靶点为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β和c-KIT。

 

2009年ASCO大会公布了帕唑帕尼治疗初治或细胞因子治疗失败或不能耐受细胞因子治疗的进展期或转移性肾细胞癌的随机安慰剂对照Ⅲ期临床试验，共入组435例患者。结果显示，帕唑帕尼治疗组与安慰剂组有效率分别为30%与3%；中位无进展生存（PFS）分别为9.2个月与4.2个月（P<0.00001），证实帕唑帕尼治疗转移性肾癌能够显著提高疗效，延长疾病无进展生存。分层分析发现，一线治疗患者中，两组PFS分别为11.1个月与2.8个月（P<0.00001），而药物的主要不良反应为高血压（40%）、腹泻（52%），毛发颜色改变（38%）、恶心（26%）等，常见的实验室检查异常为ALT增高（53%）。基于上述试验结果，2010年NCCN指南将其作为1类证据推荐为转移性肾癌的一线治疗。

      

虽然帕唑帕尼在Ⅲ期双盲临床研究中取得了与舒尼替尼相媲美的疗效，但由于该研究对照治疗选择了安慰剂治疗，且仅部分患者为一线治疗，因此该试验结果引起争议。为进一步明确帕唑帕尼一线治疗晚期肾癌的疗效，2008年底启动了VEG108844研究，该研究为评价帕唑帕尼与舒尼替尼比较，一线治疗未治的进展期或转移性肾细胞癌患者的随机对照的Ⅲ期临床试验，包括北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科在内的数家医院参与了这项国际多中心研究。这项头对头研究有助于更好地进行肾癌一线治疗的药物选择，结果值得期待。

 

另外，近两年来新出现的一些多靶点抗血管生成抑制剂新药，如AV-951，Bay 73-4506，Linifanib，在近两年的ASCO大会上也报告了相关的Ⅱ期研究，在晚期肾癌的一线治疗中观察到了较好的疗效，单药的有效率为 20%~30%，而相应的不良反应大多可以耐受，这些研究的PFS及总生存期（OS）均在进一步随访中，同时也在准备进一步的Ⅲ期临床研究。

 

二线治疗

      

转移性肾癌的二线治疗方面，既往NCCN指南中仅有索拉非尼推荐作为细胞因子治疗失败的二线治疗，随着抗血管生成靶向药物的应用增多，针对这些药物失败后的治疗更值得关注与期待。

      

对于细胞因子治疗失败的患者，索拉非尼被推荐作为标准的二线治疗，2010年开始NCCN指南增加了一项选择，将帕唑帕尼作为1类证据推荐用于细胞因子治疗失败患者的治疗。其Ⅲ期临床试验VEG105192研究奠定了理论基础，该研究中细胞因子治疗失败的患者203例，分层分析显示帕唑帕尼治疗可延长PFS（7.4个月 vs. 4.2个月，P<0.001）。

      

而针对于抗VEGF的TKI治疗失败的患者，2009年FDA批准了RAD001（依维莫司）用于转移性肾癌接受索拉非尼或舒尼替尼治疗失败后的治疗，NCCN将其作为1类证据推荐用于VEGF-TKI治疗失败后的二线治疗。RAD001是一种口服的mTOR抑制剂。Ⅲ期临床试验（RECORD1研究）用于治疗既往VEGFR-TKI治疗（包括贝伐珠单抗）失败的转移性肾癌，与安慰剂或空白治疗进行对照。结果显示，治疗组部分缓解（PR）者为3例（1%），疾病稳定（SD）者为171例（63%），而安慰剂组无PR，SD者为44例（32%），两组的临床获益率分别为64%和32%，治疗组中位PFS显著延长（4.0个月 vs. 1.9个月）。